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Nature:重大进展!揭示调节人体脊椎发育的分节时钟

来源:本站原创 2020-01-14 19:56

2020年1月14日讯/生物谷BIOON/---20多年前,发育生物学家Olivier Pourquié的实验室在鸡胚中发现了一种细胞时钟(cellular clock),在那里,细胞时钟的每一次“滴答声”都会促进一种称为体节(somite)的结构形成,所产生的体节最终变成了脊椎骨(vertebra)。

在随后的几年中,Pourquié和其他人利用小鼠细胞在实验室培养皿中构建出这种所谓的分节时钟(segmentation clock)的首批模型并开展其他实验,进一步阐明了这种存在于许多有机体中的分节时钟的运作机制。

尽管这些研究工作提高了人们对脊柱正常和异常发育的了解,但是直到现在,还没有人能够证实这种分节时钟是否存在于人类中。

在一项新的研究中,Pourquié及其领导的研究团队报道在经过数十年的努力之后,他们在实验室培养皿中利用源自成年人类组织的干细胞构建出这种分节时钟的首批模型。这一成就不仅首个证据表明分节时钟在人体中滴答作响,而且还给科学家们提供了首批体外模型来研究人类的早期脊椎发育。相关研究结果于2020年1月8日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“In vitro characterization of the human segmentation clock”。
人类胚胎,图片来自Ed Uthman, MD/Wikipedia。

Pourquié说,“我们对人体的体节发育几乎一无所知,体节在受精后的第三周到第四周之间形成,这时大多数女性并不知道她们怀孕了。我们的模型应当是研究分节时钟的基本规则的强大系统。”

论文共同第一作者、Pourquié实验室研究生Margarete Diaz-Cuadros说,“我们的创新性实验模型如今允许我们并排比较小鼠和人类的发育。我对揭示人类发育的独特之处感到兴奋。”

这些干细胞模型为理解脊椎发育状况(比如先天性脊柱侧凸)以及与起源自近轴中胚层(paraxial mesoderm)的组织相关的疾病打开大门。这些组织包括全身的骨骼肌和棕色脂肪,以及躯干和背部的骨骼、皮肤和血管内壁。

Pourquié希望科学家们能够使用这些新的干细胞模型产生分化的组织细胞用于研究和临床实践,比如骨骼肌细胞用于研究肌营养不良症和棕色脂肪细胞用于研究2型糖尿病

尽管科学家们通过将成体细胞重编程为诱导性多能干细胞(iPS细胞),然后沿着特定的发育路径诱使它们产生多种组织,但肌肉骨骼组织却被证明是难处理的。然而,Pourquié及其同事们最终发现,当将获得的iPS细胞浸入标准生长培养基中时,仅添加两种化合物就可以促进它们形成肌肉骨骼组织。

Pourquié说,“我们可以以大约90%的效率产生起源自近轴中胚层的组织。这是一个非常好的开始。”

Pourquié团队还利用胚胎构建出一种类似的模型。

Pourquié团队吃惊地发现在小鼠和人类细胞培养皿中,这种分节时钟开始滴答作响,并且这些细胞首先并不需要放置在与人体更接近的三维支架上。

Pourqui说,“令人吃惊的是,它在二维模型中起作用。这是一种理想的模型。”

Pourquié团队发现这种分节时钟在人类细胞中每5小时滴答一次,在小鼠细胞中每2.5小时滴答一次。他们表示,这种频率上的差异与小鼠和人类在妊娠时间上的差异是一致的。

Pourquie实验室的下一个项目之一是研究是什么控制着这种分节时钟的可变速率,更雄心勃勃的是,是什么调控着不同物种的胚胎发育时间。他说,“有许多非常有趣的问题需要解决。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Margarete Diaz-Cuadros et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-019-1885-9.

2.Cellular clock regulating human spine development
https://medicalxpress.com/news/2020-01-evidence-human-segmentation-clock-reveals.html
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