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2019年8月Cell期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2019-08-31 23:58

2019年8月31日讯/生物谷BIOON/---2019年8月份即将结束了,8月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:生酮饮食有益新证据!酮体产生增强肠道干细胞的再生能力
doi:10.1016/j.cell.2019.07.048


在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院的研究人员发现了生酮饮食或高脂肪饮食的意外效果:高水平的酮体(ketone body),即脂肪分解产生的分子,有助于肠道维持大量的成体干细胞,这是对于保持肠道内壁健康至关重要。他们还发现即便在没有摄入高脂肪饮食的情形下,肠道干细胞会也产生异常高水平的酮体。这些酮体激活了一种众所周知的称为Notch的信号通路,该通路之前已被证实有助于调节干细胞分化。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.048。

论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员、生物学副教授Omer Yilmaz说,“酮体是代谢物如何指导肠道干细胞命运的首批例子之一。这些酮体通常被认为在营养压力期间在能量维持中起关键作用,它们通过激活Notch通路来增强干细胞功能。不同营养状态或饮食中酮体水平的变化使得干细胞能够适应不同的生理学条件。”

在这项针对小鼠的研究中,这些研究人员发现,与摄入正常饮食的小鼠体内的肠道干细胞相比,生酮饮食增强肠道干细胞的再生能力,使得它们能够更好地从肠道内壁的损伤中恢复过来。

2.
doi:10.1016/j.cell.2019.07.008


在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的研究人员发现少数长期存活的胰腺癌患者与许多对所有治疗方案都无效的胰腺癌患者之间的一个关键区别在于他们的肿瘤中的细菌群落刺激或抑制免疫反应。相关研究结果发表在2019年8月8日的Cell期刊上,论文标题为“Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes”。

这些研究人员还发现来自长期存活者的粪便菌群移植(fecal microbiota transplant, FMT)通过改变肿瘤中的细菌---肿瘤微生物组,促进小鼠模型中的免疫反应和抑制肿瘤。

论文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心临床癌症预防助理教授Florencia McAllister博士说道,“FMT实验的结果代表着通过改变肿瘤免疫微环境来改善胰腺癌治疗的重要治疗机会。这是有前景的,但我们还有很多研究工作要做。”

3.
doi:10.1016/j.cell.2019.07.028


在一项新的研究中,来自瑞士保罗谢勒研究所和制药巨头罗氏公司的研究人员在开发阻止某些癌症转移的药用试剂方面迈出了重要的一步。通过使用瑞士光源(Swiss Light Source),他们解析出一种在癌细胞迁移中起关键作用的受体的结构。这使得鉴定出可以通过身体的淋巴系统阻止某些癌细胞扩散的药用试剂成为可能。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Structural Basis for Allosteric Ligand Recognition in the Human CC Chemokine Receptor 7”。

当癌细胞在体内扩散时,称为转移瘤的继发性肿瘤就可形成。这些继发性肿瘤导致大约90%的癌症患者死亡。传播癌细胞的一个重要途径是通过淋巴系统,淋巴系统像血管系统一样贯穿整个身体并将淋巴结彼此相互连接在一起。当白细胞通过淋巴系统迁移以便协调对抗病原体的防御时,作为一种特定的膜蛋白,趋化因子受体7(CCR7)起着重要作用。它位于细胞膜中,它可以接收外部信号并将这些信号传递到细胞内部。在与罗氏公司的合作中,保罗谢勒研究所的研究人员首次能够解析出CCR7的结构,这就为开发可以阻止某些常见的癌症转移的药物奠定基础。

这种结构成为了与罗氏公司合作寻找相应活性试剂的基础。利用关于这种受体精确结构的信息,他们能够鉴定出5种阻断这种受体的潜在药用分子,比如Navarixin,可阻止信号蛋白携带的信号传递到细胞中。Navarixin是一种多靶标拮抗剂。这5种化合物可作为潜在癌症治疗药物的候选药物。Brünle说,“我们的实验表明,细胞内的这种人工分子与这种受体结合。这阻止了导致细胞迁移的连锁反应的启动。”

4.
doi:10.1016/j.cell.2019.07.050


近年来,禁食方案已获得公众和科学界的关注,但禁食不应被视为一种时尚。在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员发现,禁食可减少炎症,改善慢性炎症性疾病,同时不会影响免疫系统对急性感染作出的反应。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.050。

通过研究人类和小鼠免疫细胞,Merad博士及其同事们发现间歇性禁食可减少称为“单核细胞”的促炎细胞释放到血液循环中。进一步的研究表明,在禁食期间,这些细胞进入“睡眠模式”并且比在进食的人群和小鼠中发现的单核细胞具有更低的炎性特性。

论文第一作者、西奈山伊坎医学院肿瘤科学系博士后研究员Stefan Jordan博士说,“考虑到由慢性炎症引起的一系列疾病以及受这些疾病影响的患者数量的不断增加,研究禁食的抗炎作用具有巨大的潜力。”

5.Cell:人体微生物组产生上千种新的小蛋白
doi:10.1016/j.cell.2019.07.016


你的身体是一个仙境。这是一个充满了数万亿个细菌的仙境。但它并不像听起来的那么可怕。事实上,有越来越多的证据表明,我们健康的许多方面都与我们体内的细菌的组成和多样性密切相关,不过具体是如何相关联在一起的,目前在很大程度上还不清楚。

在一项新的研究,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现这些存在于人体中的微生物---统称为人体微生物组---产生数以万计的蛋白,这些蛋白是如此之小以至于它们在之前的研究中都没有引起注意。这些蛋白属于4000多个新的蛋白类型,据预计它们参与在不同细菌菌株之间发动的战争(这是因为这些菌株争夺在令人垂涎的生物生态位中的霸主地位)和细菌与其不知情的宿主之间的细胞间通信等。相关研究结果于2019年8月8日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Large-Scale Analyses of Human Microbiomes Reveal Thousands of Small, Novel Genes”。论文通讯作者为斯坦福大学医学助理教授、遗传学助理教授Ami Bhatt博士。论文第一作者为博士后研究员Hila Sberro博士。

鉴于这些蛋白非常小---长度少于50个氨基酸,它们可能折叠成独特的形状,因而可代表着之前未鉴定的生物构成单元(building block)。如果这些蛋白的形状和功能可以在实验室中重建,那么它们可能有助于提高人们对人体微生物组如何影响人类健康的科学理解并为新药物发现铺平道路。

6.
doi:10.1016/j.cell.2019.07.033


为了克服感染,免疫系统既要杀死入侵的病毒或细菌,又要忍受感染引发的炎症。在一项新的研究中,耶鲁大学的研究人员发现了第二种抗感染机制的一个关键组成部分。耶鲁大学的研究小组专注于一种名为生长和分化因子15 (growth and differentiation factor 15,简称GDF15)的激素,这种激素在许多不同的疾病中都会升高。通过对患者血液样本的研究,研究人员发现,无论感染的类型如何,脓毒症(一种危及生命的感染并发症)患者的GDF15水平都很高。他们说,这种激素似乎是炎症性疾病的一个普遍特征。

在进一步的小鼠实验中,研究人员确定GDF15的作用是帮助机体在急性感染期间耐受炎症。它的作用是在感染期间保护心脏,通过向大脑发出信号,告诉肝脏产生甘油三酯,这是心脏正常运转所需的一种脂肪。

这些研究结果表明,GDF15在急性感染或疾病期间具有保护作用。然而,研究人员说,它在慢性炎症疾病中所起的作用尚不清楚,而且可能是有害的。这一发现可以为今后炎症性疾病的治疗策略提供参考,包括脓毒症、自身免疫性疾病和心血管疾病。

7.
doi:10.1016/j.cell.2019.06.014


免疫疗法刺激病人的免疫系统对抗癌症。然而,尽管有很好的结果,但肿瘤细胞并不总是对这种治疗敏感。荷兰癌症研究所(Netherlands Cancer Institute)的研究人员在Daniel Peeper教授的监督下,利用CRISPR/Cas9技术,在肿瘤细胞中发现了一些与治疗耐药性有关的基因。通过使这些基因失活,癌细胞可以对免疫治疗更加敏感。相关研究成果于近日发表在《Cell》上。

在荷兰癌症研究所,Daniel Peeper研究小组的博士生David Vredevoogd和博士后Thomas Kuilman研究了如何使肿瘤对T细胞更敏感。以前的研究表明,一些肿瘤通过绕过T细胞分泌的一种细胞杀伤分子--干扰素gamma而对免疫治疗产生抗药性。Peeper说:"我们想知道是否有其他的抵抗机制,更重要的是,我们是否可以通过新的干预手段让那些难以控制的肿瘤细胞再次对免疫疗法敏感。"

图片来源:Cell

为了回答这个问题,研究人员使用了CRISPR/Cas9技术。理论上,这种相对较新的、功能强大的技术可以使细胞中大约20,000个基因中的每一个失活,然后研究其在特定过程中的作用。研究人员David Vredevoogd表示:"在这种情况下,我们已经在一个大型CRISPR实验中识别了几个特定的基因,该实验使用了数百万个肿瘤细胞,如果这些细胞处于非活性状态,就会使癌细胞对T细胞更加敏感。"

似乎与肿瘤对T细胞的耐药性有关的基因之一是TRAF2。该基因决定肿瘤细胞对肿瘤坏死因子(TNF)的反应。TNF是一种分子,与干扰素-γ一样,由活化的T细胞分泌。由于TNF发出不同的信号,所以它可以刺激和抑制肿瘤细胞。TRAF2基因参与刺激肿瘤细胞。博士后Thomas Kuilman:"我们认为,如果我们特异性地灭活TRAF2,那么肿瘤坏死因子的肿瘤抑制作用将保持不变,平衡将转向肿瘤细胞死亡。这正是我们所看到的:当我们使TRAF2基因失效时,培养容器中的肿瘤细胞对非常低浓度的TNF也变得更加敏感。具有耐药性肿瘤的小鼠对免疫治疗也有更好的反应。"

8.
doi:10.1016/j.cell.2019.06.036


亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease, HD)是一种遗传性的致命性疾病。在这种疾病中,大脑中的神经细胞随着时间的推移而遭受破坏。它在生命中的任何时候都可能变得明显,但通常开始于一个人的三四十岁。在一项新的研究中,来自亨廷顿舞蹈病基因修饰物联盟(Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium)的研究人员针对HD发病时间的这个普遍接受的观点提出了质疑。相关研究结果发表在2019年8月8日的Cell期刊上,论文标题为“CAG Repeat Not Polyglutamine Length Determines Timing of Huntington’s Disease Onset”。

HD和许多其他神经退行性疾病是由遗传发生扩增的CAG重复序列引起的,其中CAG密码子编码一种称为谷氨酰胺的氨基酸。这些疾病的发病年龄与扩增的CAG重复序列的长度呈负相关,而且被认为是由DNA中这种CAG重复序列编码的多聚谷氨酰胺(polyglutamine)的毒性增加所致。

当美国马萨诸塞州综合医院基因组医学中心分子神经遗传学部门的James Gusella博士、Jong-Min Lee博士、Marcy MacDonald博士及其同事们分析了9000多名HD患者的信息时,他们发现HD发病时间是由于个体DNA中扩增的CAG重复序列的特性,而不是由于多聚谷氨酰胺的长度决定的。

此外,这些研究人员发现,参与DNA维持和修复的多个基因可以改变HD发病的时间,这就使得它比基于遗传的CAG重复序列的长度预期的更早或更晚地发生。

9.
doi:10.1016/j.cell.2019.07.019


在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现一种能够告诉免疫系统抵抗癌症的关键信号通路也可被癌细胞用来抑制免疫系统。他们说,这种增加的理解可作为一种有助于预测哪些患者可能对免疫疗法作出反应的生物标志物。他们还展示了改变这种平衡如何对治疗本身产生潜在影响,这是因为在多种临床前癌症模型中,阻断癌细胞中的这种信号有助于免疫细胞抵抗肿瘤。相关研究结果发表在2019年8月8日的Cell期刊上,论文标题为“Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.019。

这项研究重点关注干扰素(IFN)信号通路。干扰素通常有助于激活免疫系统来保护细胞免受病毒入侵,并因此得名,这是因为它们实际上干扰了病毒的传播能力。然而,干扰素也会抑制免疫系统。

论文通讯作者、宾夕法尼亚大学免疫治疗、免疫信号与放射中心主任、放射肿瘤学副教授Andy J. Minn博士说道,“这种自相矛盾的影响已出现在诸如慢性病毒感染之类的其他疾病中,但是我们的研究展示了癌细胞如何利用干扰素的抑制特性干扰癌症免疫疗法。”

10.Cell打破教科书!皮肤神经竟然可以预测和对抗感染
doi:10.1016/j.cell.2019.06.02


掐自己一下,如果你感到疼痛,那是因为皮肤上有特殊的神经末梢。匹兹堡大学医学院(University of Pittsburgh School of Medicine)的研究人员有一项令人惊讶的发现,他们发现痛觉神经还有助于对抗皮肤感染并防止其传播,这表明了一种新型的免疫系统。这项基于小鼠实验的发现于近日发表在《Cell》杂志上。

"这些痛觉神经可以检测病原体,我们第一次证明,它们可以激活免疫反应,并在感染附近的部位发出保护性免疫信号,"匹兹堡大学医学院皮肤病学和免疫学教授、项研究的资深作者Daniel Kaplan医学博士说道。"这表明免疫系统和神经系统协同作用于宿主防御。这些发现对开发针对自身免疫性皮肤病(如银屑病)的更特异疗法也有重要意义。"

在这项研究中,Kaplan和第一作者、医学博士Jonathan Cohen进行了合作。Kaplan实验室的一名学生与皮特大学的神经生物学教授、疼痛专家Kathy Albers博士和Brian Davis博士合作,开发了一种光遗传学小鼠模型,在这种模型中,可以用蓝光激活皮肤中的痛觉神经元。他们首先发现,只要激活这些神经元,就会释放一种叫做CGRP的小蛋白,这种蛋白会将不同类型的免疫细胞招募到这个区域。这表明,即使在岗哨免疫细胞能够启动免疫反应之前,神经元也能自行检测皮肤病原体。然后在相同的小鼠模型中,他们用白色念珠菌(一种导致念珠菌病的真菌)或金黄色葡萄球菌(一种常见的细菌,在特定条件下可以致命)感染动物。

利用光遗传学和化学神经阻断剂,研究人员通过一系列优雅的实验表明,当真菌在一个地方感染皮肤时,神经不仅检测并启动免疫反应来对抗感染,还向脊髓发送信号。然后,这些信号会反射回感染部位周围的皮肤,从而预先激活免疫防御,从而防止感染扩散。 (生物谷 Bioon.com)

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