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Nat Commun:首次利用CRISPR从活动物基因组中清除HIV

来源:本站原创 2019-08-22 08:18

2019年8月22日讯 /生物谷BIOON /——坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院(LKSOM)和内布拉斯加大学医学中心(UNMC)的研究人员进行了一次重大合作,首次从活动物的基因组中消除了可复制的HIV-1 DNA,这是一种导致艾滋病的病毒。这项研究于近日在线发表在《Nature Communications》杂志上,它标志着人类艾滋病病毒(HIV)感染可能治愈的关键一步。

"我们的研究显示,先后进行抑制艾滋病毒复制的治疗和基因编辑疗法可以从感染动物的细胞和器官中消除艾滋病毒。" Kamel Khalili博士说道,他是LKSOM的Laura H. Carnell教授、神经科学系主任、神经病毒学中心主任、综合神经艾滋病中心主任。Khalili博士和传染病和UNMC内科教授、药理学和实验神经科学系主任、神经退行性疾病中心主任Howard Gendelman博士是这项新研究的通讯作者。

图片来源;Nature Communications

Gendelman博士说:"如果没有病毒学家、家、分子生物学家、药理学家和药学专家的共同努力,这项成就是不可能实现的。只有把我们的资源集中起来,我们才能做出这一突破性的发现。"

目前的艾滋病毒治疗侧重于使用抗逆转录病毒治疗(ART)。抗逆转录病毒疗法抑制艾滋病毒的复制,但不能将病毒从体内消除。因此,抗逆转录病毒治疗不能治愈艾滋病毒,需要终生使用。如果停止,艾滋病毒就会反弹,重新复制并促进艾滋病的发展。艾滋病毒的反弹直接归因于病毒将其DNA序列整合到免疫系统细胞基因组中的能力,病毒在免疫系统中处于休眠状态,抗逆转录病毒药物无法触及。

在之前的工作中,Khalili博士的团队使用CRISPR-Cas9技术开发了一种新的基因编辑和基因治疗传递系统,旨在从HIV病毒的基因组中去除DNA。在大鼠和小鼠中,他们发现基因编辑系统可以有效地从感染细胞中去除大量的HIV DNA片段,显着影响病毒基因的表达。然而,与ART类似,基因编辑本身不能完全消除艾滋病毒。

在这项新研究中,Khalili博士和同事们将他们的基因编辑系统与最近开发的一种名为长效缓释(激光)技术的治疗策略相结合。激光技术是由Gendelman博士和UNMC药理学助理教授Benson Edagwa博士共同开发的。

激光抗逆转录病毒治疗以病毒避难所为目标,在较长时间内维持低水平的艾滋病毒复制,从而降低抗逆转录病毒治疗的频率。由于抗逆转录病毒药物的化学结构发生了药理学上的变化,这些长效药物得以问世。这种经过修饰的药物被包装成纳米晶体,纳米晶体很容易分布到HIV可能潜伏的组织中。从那里,储存在细胞内数周的纳米晶体慢慢释放药物。

Khalili博士说,"我们想看看激光疗法是否能够在足够长的时间里抑制艾滋病毒复制,使CRISPR-Cas9完全清除细胞中的病毒DNA。"

为了验证他们的想法,研究人员用老鼠来制造易受HIV感染的人类T细胞,允许长期的病毒感染和ART诱导的潜伏期。一旦感染被确定,小鼠接受激光治疗,随后使用CRISPR-Cas9治疗。在疗程结束时,对小鼠进行病毒载量检测。分析显示,大约三分之一的感染艾滋病毒的小鼠体内的艾滋病毒DNA完全消失。

"这项工作的主要信息是,它需要CRISPR-Cas9和通过激光ART等方法抑制病毒,同时使用才能产生治疗艾滋病毒感染的方法,"Khalili博士说。"我们现在有了一条清晰的道路,可以在一年内在非人类灵长类动物身上进行试验,也可能在人类患者身上进行。"(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Howard E. Gendelman et al. , Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-10366-y
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