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靶向血液肿瘤耐药突变 第二代BTK抑制剂初显成效

来源:药明康德 2019-06-19 12:37

 

近日,ArQule公司在第24届欧洲血液学协会(EHA)年会上公布了其在研产品、可逆性BTK抑制剂ARQ 531在治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中的初步结果。

ArQule公司致力于研发癌症和罕见病靶向疗法,ARQ 531是其研发管线中的主要候选药物之一。这是一款可逆性的布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)口服抑制剂,对野生型和C481S突变型BTK均有抑制作用。

BTK是参与B细胞抗原受体信号通路的关键激酶,其异常激活与白血病和淋巴瘤有关。临床证明BTK是治疗B细胞血液癌的有效靶点。已批准上市的第一代不可逆BTK抑制剂,如伊布替尼(ibrutinib),与目标蛋白形成共价结合,在多种不同血液癌症中疗效显着。

然而一部分癌症患者会对第一代BTK抑制剂产生耐药,从而出现未满足的新治疗需求。有研究证据表明,BTKC481S突变是与此相关的主要耐药机制之一。因此,能够靶向抑制C481S突变型的ARQ 531有望提供新的精准治疗方案。

此次公布的概念验证数据来自正在进行的1期,为开放标签、单臂剂量递增研究,首批8个队列(34例),包括复发/难治性B细胞慢性淋巴性白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、Richter综合征、华氏巨球蛋白血症及其他B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。这些患者均接受过多种前期疗法。

根据大会壁报展示的结果,ARQ 531表现出良好的安全性、可预测的药代动力学和抗活性。患者每日一次口服65mg剂量耐受性良好。65mg队列中,6名可评估的CLL患者中有4名BTKC481S突变型患者观察到部分缓解。在首例既往接受治疗的Richter综合征患者身上同样观察到部分缓解。

对于下一阶段的研究,ArQule首席医疗官Brian Schwartz博士表示:“目前我们正集中精力确定2期临床的推荐剂量,并计划将ARQ 531的在多个适应症上以单一用药和联合治疗的方式推进到后期阶段。”(生物谷Bioon.com)

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