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Nat Commun:揭示肺腺癌向肺鳞癌的转分化及其分子机制

来源:上海生命科学研究院 2014-02-20 22:02

2月17日,国际学术期刊Nature Communications 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组的最新研究成果Transdifferentiation of Lung Adenocarcinoma in Mice with Lkb1 Deficiency to Squamous Cell Carcinoma。该研究首次在体内证实了肺腺癌向肺鳞癌的转分化并揭示其分子机制。

肺腺癌和肺鳞癌之间是否存在谱系转化,这是肺癌研究领域一个长期存在悬而未决的重要科学问题。肺腺癌和肺鳞癌是非小细胞肺癌的两个主要的病理亚型,具有不同的基因表达谱及生物学标志物,因此,经典理论认为它们起源于不同的肺部上皮细胞:肺腺癌主要起源于II型肺泡上皮细胞 (Type II pneumocyte) ,而肺鳞癌则来自于基底细胞 (Basal cell)。但是,研究发现至少4% 的非小细胞肺癌在同一个肿瘤中会同时包含腺癌和鳞癌两种完全不同的病理类型,临床上称之为肺腺鳞癌;有意思的是,肺腺鳞癌中腺癌和鳞癌部分往往具同样的基因突变谱,基于肿瘤的克隆学说,很久以来人们就猜测这两种不同的病理类型之间可能存在着谱系转化,但是由于研究的诸多困难,该猜想一直停留在假说的水平。

博士生韩向琨和博士后李福明近期在研究员季红斌的指导下,利用三个不同的小鼠模型,由点到面,层层深入,在体内水平首次证实了肺腺癌向肺鳞癌的转变。他们从LKB1缺失的小鼠肺癌病理类型的分析着手,建立了该模型中肺癌不同亚型发生发展的时空图谱;同时结合肺腺癌的起源细胞即II型肺泡上皮细胞进行谱系追踪小鼠实验和病理分析;并利用LKB1缺失的肿瘤在裸鼠皮下连续移植进行病理分析,从三个层面为肺腺癌向肺鳞癌的转分化提供了强有力的体内证据。

进一步的机制研究发现,随着LKB1缺失的肺腺癌的发展,赖氨酰氧化酶的表达会突然下调,从而使得胶原蛋白的层积下降并导致肿瘤胞外基质的重构,进而诱导鳞癌谱系基因DNp63的表达,最终引发肺腺癌向肺鳞癌的转分化。更重要的是,这种肺癌不同亚型之间的转变会导致肿瘤发生明显的耐药。考虑到肺腺鳞癌在临床诸多非小细胞肺癌亚型中表现为恶性程度更高、治愈更难、预后更差,该研究结果暗示了肺腺癌向鳞癌病理类型的转变可能是肺癌治疗中产生药物耐受的潜在机制。

该项研究不仅为长期以来关于肺癌不同亚型之间是否存在转变的问题提供了解答,而且为肺癌表型的可塑性研究,尤其是肺腺鳞癌的转分化研究提供了一个重要的研究体系,开辟了一个崭新的研究领域。目前关于肺腺鳞癌的转分化是如何发生的还存在着诸多的困惑。比如,赖氨酰氧化酶的表达是如何被突然下调的?是否与肿瘤所受到的氧胁迫有关?如果是的话,氧胁迫是如何调控肿瘤胞外基质的重构,而后者又是如何影响到肿瘤的谱系转变。这些问题的解答将帮助我们提高对于肺癌表型可塑性的认识,为肺癌的临床治疗奠定理论基础。

该项工作得到上海生科院生化与细胞所研究员李林及朱学良的大力帮助,并得到中国科学院、国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市科委的经费支持。(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐的英文摘要:

Nature Communications     

Transdifferentiation of lung adenocarcinoma in mice with Lkb1 deficiency to squamous cell carcinoma

Xiangkun Han,  Fuming Li,  Zhaoyuan Fang,  Yijun Gao,  Fei Li,  Rong Fang,  Shun Yao,  Yihua Sun,  Li Li,  Wenjing Zhang,  Huimin Ma,  Qian Xiao,  Gaoxiang Ge,  Jing Fang,  Hongda Wang, Lei Zhang,  Kwok-kin Wong,  Haiquan Chen,  Yingyong Hou  & Hongbin Ji

Lineage transition in adenocarcinoma (ADC) and squamous cell carcinoma (SCC) of non-small cell lung cancer, as implicated by clinical observation of mixed ADC and SCC pathologies in adenosquamous cell carcinoma, remains a fundamental yet unsolved question. Here we provide in vivo evidence showing the transdifferentiation of lung cancer from ADC to SCC in mice: Lkb1-deficient lung ADC progressively transdifferentiates into SCC, via a pathologically mixed mAd-SCC intermediate. We find that reduction of lysyl oxidase (Lox) in Lkb1-deficient lung ADC decreases collagen disposition and triggers extracellular matrix remodelling and upregulates p63 expression, a SCC lineage survival oncogene. Pharmacological Lox inhibition promotes the transdifferentiation, whereas ectopic Lox expression significantly inhibits this process. Notably, ADC and SCC show differential responses to Lox inhibition. Collectively, our findings demonstrate the de novo transdifferentiation of lung ADC to SCC in mice and provide mechanistic insight that may have important implications for lung cancer treatment.

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